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Cox 2

ROFECOXIB: El rofecoxib, inhibidor selectivo de la enzima COX-2, perteneciente a la familia de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) fue aprobado en el año 1999 por la FDA para el tratamiento de la osteoartritis, de la artritis reumatoidea, para el dolor agudo del adulto y para el dolor del síndrome menstrual. En el mes de septiembre, la FDA recibió un informe de Merck & Co., Inc. sobre el retiro voluntario del medicamento VIOXX (principio activo rofecoxib) del mercado farmacéutico debido a los resultados vistos en el estudio de dicha droga (APROVe) que mostró un riesgo aumentado de sufrir eventos cardiovasculares (cardiacos y cerebrovasculares) en pacientes bajo tratamiento con Vioxx mayor a 18 meses comparado con placebo. A pesar que el riesgo de sufrir eventos coronarios o cerebrovasculares relacionados a la droga son muy bajos, se aconseja buscar tratamientos alternativos.

Enérgicas medidas de FDA y EMEA (nuevo!) Los más importantes organismos de regulación de medicamentos de los EUA y europa sostienen una actitud cada vez más enérgica respecto de estas drogas. Los comunicados realizan un llamamiento del más alto nivel de riesgo para ejercer acciones concretas que limiten el riesgo demostrado en investigaciones muy serias y concluyentes. La seguridad de este grupo de fármacos fue puesta en duda desde el retiro de Rofecoxib del mercado cuando una serie de investigaciones hallaron un riesgo de infarto de miocardio y accidentes cerebrovasculares incrementado al doble respecto de lo esperado. Ante estos resultados las agencias regulatorias europea y americana produjeron una serie de reuniones del más alto nivel científico donde se revisaron aspectos vinculados a la seguridad del empleo de estos antiinflamatorios que derivaron en importantes restricciones en sus indicaciones y advertencias en los prospectos. Valdecoxib mostró efectos cardiovasculares adversos muy importantes a corto plazo en un estudio realizado sobre pacientes sometidos a cirugía de revascularización miocárdica y la FDA cree que estos resultados pueden ser relevantes en casos de uso crónico. (Complications of the COX-Inhibitors Parecoxib and Valdecoxib after Cardiac Surgery Nussmeier NA, Whelton A, Brown MT et al . N Engl J Med 2005;352:1081-91) En este estudio si se analizan los dos grupos que recibieron inhibidores de COX 2 en conjunto, comparándolos contra el grupo que recibió placebo se comprueba un incremento del incidencia de complicaciones en el grupo tratado. El riesgo relativo fue de 1.9 (IC 95 % 1.1 a 3.1). Las demás medidas de resultado también mostraron un efecto negativo de las drogas, pero no alcanzaron significación estadística. Además de las serias repercusiones cardiovasculares se ha descrito en el caso de Valdecoxib una muy grave reacción cutánea con complicaciones que incluyen la muerte y que resulta impredecible ya que se la ha encontrado en pacientes con y sin antecedentes de alergia a Sulfas y tanto en tratamientos breves como prolongados. La agencia menciona también la falta de datos concluyentes que muestren beneficios de esta droga comparada con otros antiinflamatorios. Respecto de Celecoxib se enfatiza sobre la necesidad de hacer constar en las etiquetas del producto y discutir con los pacientes todos los posibles efectos adversos demostrados en los estudios publicados. En un ensayo clínico randomizado destinado a evaluar la eficacia del celecoxib en la prevención de adenomas colorrectales, se encontró asociación de enfermedad cardiovascular con el uso de esta droga. (Solomon SD, McMurray JJV, Pfeffer MA et al. Cardiovascular risk associated wit celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention. N Engl J Med 2005:352:1071-80). Comparado con el grupo placebo, el grupo que recibió 200 mg. de celecoxib presentó una hazard ratio de muerte por causas cardiovasculares: IM, ACV o IC de 2.3 (IC 95%: 0.9-5.5) y para el grupo que recibió 400 mg de celecoxib de 3. 4(IC 95%: 1.4-7.8). La incidencia anualizada de muerte por causas cardiovasculares, ACV, IM e IC: fue de 3.4 eventos por 1000 pacientes año en el grupo placebo, de 7.8 eventos por 1000 pacientes año para el grupo de 200 mg y de 11.4 eventos por 1000 pacientes año para el grupo de 400 mg. Para los eventos tromboembólicos se comparó a ambos grupos de celecoxib con el grupo placebo, y el Hazard Ratio fue de 3.5 (IC 95%: 0.4-28.5 ). La principal conclusión del trabajo es que la exposición continua al celecoxib aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares La FDA realiza un llamado a los médicos para reportar todo efecto adverso que se observe con el uso de estos medicamentos con el objeto de llevar un registro detallado de la frecuencia de sus apariciones.

Eventos cardiovasculares y Celecoxib (nuevo!)

(N Engl J Med 2005:352:1071-80.) -
Introducción: La presentación de los eventos cardiovasculares hallados en estudios previos con el rofecoxib, parece estar producido por la inhibición selectiva de la enzima COX 2 que bloquea la producción de prostaciclina sin interferir con la formación de tromboxano A2 (la que es responsable la COX 1), creando un estado potencialmente protrombótico. El mecanismo de acción propuesto del celecoxib es el mismo. La existencia de un ensayo clínico randomizado controlado doble ciego, multicéntrico, del estudio fue una oportunidad de revisar, en forma retrospectiva, la aparición de eventos cardiovasculares durante el tiempo que duró el estudio( al menos de 2.8 años de seguimiento) y poder demostrar si existe asociación.
Objetivo: Demostrar la asociación de riesgo cardiovascular con el uso prolongado de celecoxib.
Contexto: Estudio clínico Multicéntrico *APC: estudio liderado por Strang Cancer prevention Center (New York) y co-sponsoreado por National Cancer Institute y Pfizer. Participaron 91 centros en EEUU, Canadá, Australia y Reino Unido). Se formó un Comité de Seguridad Cardiovascular para evaluar los eventos cardiovasculares de los pacientes que participaron del ensayo clínico ,
Diseño: En un ensayo randomizado controlado doble ciego, multicéntrico, se revisaron en forma retrospectiva los eventos cardiovasculares a través de un comité cuyos investigadores desconocían el grupo al que pertenecían los pacientes
Intervención: Se le suministro a un grupo 400 mg/día de celecoxib, a otro grupo 200 mg/día de celecoxib y a un tercer grupo placebo.
Pacientes: 2035 pacientes, 671 pacientes recibieron 400mg de celecoxib/día, 685 pacientes 200mg/día de celecoxib y 679 recibieron placebo. Se trataba de pacientes con una edad entre 32 a 88 años con riesgo de adenoma colorrectal.
Medidas de resultado: El comité formado "ad hoc" definió puntos finales compuestos basados en la importancia clínica y los hallazgos previos asociados al rofecoxib: muerte por causas cardiovasculares, infarto del miocardio (IM), accidente cerebrovascular (ACV), insuficiencia cardíaca (IC), angina inestable (AI) y la necesidad de un procedimiento cardiovascular.
Resultados:
Comparado con el grupo placebo, el grupo que recibió 200 mg. de celecoxib presentó una hazard ratio de muerte por causas cardiovasculares: IM, ACV o IC de 2.3 (IC 95%: 0.9-5.5) y para el grupo que recibió 400 mg de celecoxib de 3. 4(IC 95%: 1.4-7.8).
La incidencia anualizada de muerte por causas cardiovasculares, ACV, IM e IC: fue de 3.4 eventos por 1000 pacientes año en el grupo placebo, de 7.8 eventos por 1000 pacientes año para el grupo de 200 mg y de 11.4 eventos por 1000 pacientes año para el grupo de 400 mg.
Para los eventos tromboembólicos se comparó a ambos grupos de celecoxib con el grupo placebo, y el Hazard Ratio fue de 3.5 (IC 95%: 0.4-28.5 ).
No hubo incremento del riesgo de arritmias, AI o necesidad de procedimientos cardiovasculares.
Conclusión: La exposición continua al celecoxib aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares serios.

Urgente - Noticia de ANMAT
La ANMAT se expide: recomendaciones sobre el uso de Coxibs
Pronunciamiento oficial
(ANMAT) - En un comunicado de prensa destinado a la población general y otro dirigido a la comunidad médica la ANMAT emite un pronunciamiento oficial del máximo ente regulador de medicamentos en Argentina.
Allí se hacen advertencias sobre el riesgo cardiovascular asociado al uso de COXIBS y recomendaciones sobre las limitaciones que su utilización debe contemplar.
Estudios científicos de gran envergadura -realizados en diversos países del mundo- han puesto en alerta a los organismos oficiales de EUA (FDA) y Europeo (EMEA) los que ya se han pronunciado respecto de estos fármacos.
Se ha demostrado una incidencia elevada de eventos coronarios, cerebrales, tendencia a la trombofilia y un exceso de mortalidad cardiovascular en estudios cuyo objetivo primario era demostrar eficacia en indicaciones no relacionadas con estas patologías.
En el texto publicado hoy se especifican los grupos de riesgo para recibir COXIBS (tales como las personas con antecedentes cardio o cerebrovasculares y, en especial para el Etoricoxib, los pacientes con hipertensión arterial no controlada).
Por otro lado, se recomienda el uso de bajas dosis y por tiempos breves cuando exista una indicación imperativa para emplearlos.

Otros fármacos

EZETIMIBE: Es una nueva clase de compuesto hipolipemiante que inhibe selectivamente la absorción intestinal de colesterol y de esteroles vegetales relacionados, al bloquear la actividad del transportador de colesterol ubicado en la membrana del enterocito del intestino delgado.
Está indicado en la Hipercolesterolemia primaria, Hipercolesterolemia familiar homocigota, y en la Sitosterolemia homocigota.
Con respecto a su perfil farmacocinético, su absorción no se ve modificada por los alimentos, no se metaboliza ni induce el citocromo P450 lo cual disminuye las posibles interacciones a este nivel, y no requiere ajuste de dosis en la insuficiencia hepática leve, en el deterioro renal ni en pacientes de edad avanzada.
Su mecanismo de acción es complementario con el de las estatinas, las cuales inhiben la síntesis hepática de colesterol. Por lo tanto, la combinación de estas drogas será una útil estrategia terapéutica para muchos pacientes.

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